adhesión, y complejo mayor de histocompatibilidad clase Ib y HLA-G. En el periodo de pseudovasculogénesis el cambio representa la transformación de las características del epitelio endotelial. Esta participación afecta en un número considerables de factores de trascripción, factores de crecimiento y citokinas.
En mujeres destinadas a desarrollar preeclampsia, la invasión superficial de vestigios de citotrofoblasto endovascular conduce a un defecto en la circulación útero placentaria y una subsecuente isquemia placentaria. Esto se evidencia en la descripción macro y micro de la placenta de pacientes con preeclampsia. Muestras de biopsia de placentas con preeclampsia, muestran estrechamiento y constricción en los vasos, que resulta de la insuficiente invasión del trofoblasto a las arterias de la decidua materna.
Se piensa que la placentación anormal y acompañada de hipoxia conduce a la formación de factores solubles que actúan en la vasculatura materna, induciendo una disfunción endotelial y síntomas clínicos de preeclampsia.
Disfunción endotelial sistémica
Datos de muchos estudios también indican disfunción endotelial generalizada, como posible causa de las anormalidades clínicas en la preeclampsia. Específicamente el daño endotelial y control del tono vascular conduce a hipertensión, el incremento en la permeabilidad vascular glomerular causa proteinuria y disturbios endoteliales en la expresión de factores de coagulación que resultan en coagulopatía. La disfunción endotelial de los vasos arteriales de pacientes con preeclampsia sugiere un aumento en la sensibilidad presora y un flujo anormal inducido por vasodilatación.
FACTORES DE RIESGO
Se sabe que mujeres con predisposición de insuficiencia vascular, como diabetes mellitus, trombofilias, LES, y hipertensión crónica, tienen factores de riesgo altos para preeclampsia. Otros factores asociados son nuliparidad, edad > 40 años, raza negra, historia familiar de HIE, nefropatía crónica, síndrome antifosfolípidos, embarazo múltiple, entre otros. También se incluyen aspectos influyentes como el medio ambiente, genética y factores inmunológicos.
EPIDEMIOLOGÍA
Mortalidad materna y fetal
La mortalidad materna es considerada un indicador de la calidad de los servicios de salud, relacionado con el nivel de desarrollo entre los países. El riesgo de morir por complicaciones asociadas al embarazo se ha reducido considerablemente durante el siglo XX, solo en los Estados Unidos la disminución fue del 99%, de aproximadamente 850 muertes maternas por 100.000 nacidos vivos en 1990, paso a 7.5 en 1982 (28). Para los registros internacionales de esto eventos, la OMS recomienda expresar este indicador como el número de muertes maternas por 100.000 nacidos vivos, cuya causa del deceso esta relacionada directamente con el embarazo, 42 días después del parto, su tratamiento o el acceso a los servicios de salud.(29)
En Colombia, definen la mortalidad materna de igual manera, excluyendo las muertes ocasionadas por accidentes, suicidios u homicidios (30). Otros conceptos sobre mortalidad del niño o el feto son las definiciones de muertes postnatales que son las que se encuentren entre los 28 y 365 días después de nacido. La mortalidad neonatal que son las muertes ocurridas después del nacimiento hasta los 27 días después. Por ultimo, La mortalidad perinatal ocurre en el periodo comprendido entre las 22 semanas completas (154 días) de gestación y los siete días completos después del nacimiento o cuando el producto de la concepción es mayor de 500 gramos de peso. Todas estas tasas se expresan por 1000 nacidos vivos (31)(32)
El creciente acceso a los servicios de salud ha llevado una reducción significativa de la mortalidad materna, paradójicamente desde la obstetricia clásica con los nuevos tratamientos médicos y quirúrgicos como la inducción médica del trabajo de parto y el parto por cesárea, han favorecido el incremento de los partos pretérminos y con ellos los riesgos que trae consigo la prematurez, como el síndrome de membrana hialina, enterocolitis necrotizante, hemorragia intraventricular. Sin embargo, esta situación es muy diferente desde una perspectiva moderna que se enfoca sobre el feto que esta sujeto a eventos perinatales, situación que hace énfasis en el perfil de riesgo fetal de acuerdo a múltiples variables. Esto permite determinar por grupos específicos de edad gestacional una disminución de la mortalidad perinatal cuando el parto pretermino esta por encima de 28 semanas. Situación que contradice la hipótesis clásica que dice que a mayor edad gestacional menor tasa de mortalidad perinatal, y además justifica el manejo medico actual en condiciones bien establecidas (33).
En los países desarrollados a pesar de que mortalidad materna es muy baja (por ejemplo, Canadá 6.1 por 100.000 nacidos vivos, Reino Unido 13 y Estados Unidos 17), las tasas de infección, pre-eclampsia, enfermedad cardiovascular, hemorragia intracraneal, y troboembolismo siguen siendo las principales causas de muerte y con el mejoramiento del acceso a los servicios de salud, reducción de la pobreza y el mejoramiento de otros factores sociodemográficos, no han logrado mejorar aun más estas tasas. A diferencia de las muertes maternas que se presentan en los países desarrollados que es de 30 por 100.000 nacidos vivos, en el mundo la mortalidad materna es de 400, en África sub-Sahariana de 920, en Asia de 330 y en América latina y el caribe de 190 (34). Las principales causas de las muertes también son diferentes en estas regiones, predominado la hemorragia, el aborto inducido, a la infección puerperal, y la hipertensión inducida por el embarazo, muertes que si están relacionadas con la falta de acceso a los servicios de salud, un adecuado control prenatal, bajos ingresos económicos entre otros (35). Diferencias entre los distintos grupos étnicos o raciales tan bien son reportadas como un ejemplo de las inequidades sociales, donde las mujeres de raza negra tienen tres a cuatro veces más probabilidad de morir por causas relacionadas con el embarazo, siendo estas desigualdades prevenibles (28).
La tasa de mortalidad perinatal es el indicador de mayor peso en la mortalidad infantil, debido a que estas ocurren en el 69% intraparto o durante los primeros siete días después del nacimiento. En el mundo se estima que todos los años nacen muertos casi 3.3 millones de niños, 2 millones no llegan a las primeras 24 horas y mas de 4 millones fallecen en los primeros 28 días de vida. En Estados Unidos Las muertes fetales acontecen para el 50% de todas las muertes perinatales, y la tasa de nacidos muertos es de 12.1 por 1000 nacidos entre los afro-americanos y 5.5 por 1000 nacidos vivos entre los blancos, una considerable desigualdad racial entre las tasas de mortalidad fetal. Las principales causas de las muertes neonatales tempranas son la asfixia, la infección, las complicaciones derivadas de la prematurez y las malformaciones congénitas, en caso de no causar la muerte estas condiciones pueden generar discapacidad permanente en el niño, como es el caso de parálisis cerebral en los niños con restricción en el desarrollo intrauterino. El total las muertes perinatales se estiman en 6.9 millones anualmente, un 98% de estas se producen en los países subdesarrollados, las tasas de África subsahariana varia de 76 a 200 por 1000 nacidos vivos, en el Caribe latino de 52 por 1000 nacidos vivos (31).
Con la disminución de las tasas de mortalidad por causas directamente relacionadas con el embarazo, se propone utilizar la morbilidad para medir la sobreviva y calidad del servicio de atención materna. Pocos estudios examinan las morbilidades maternas severas específicamente tales como embolismo por liquido amniótico, síndrome de distrés respiratorio del adulto, anestesia, eclampsia y ruptura uterina. Un estudio publicado recientemente, determinó la incidencia de la morbilidad materna en Canadá durante un periodo de diez años a través de la base de datos de CIHI (Instituto Canadiense para la Información en Salud), usando los códigos de CID-9 para identificar los casos de morbilidad materna severa. La incidencia de morbilidades severas durante el embarazo fue del 4.38 por 1000 nacimientos, la mortalidad materna en estas mujeres fue 148 veces mayor que la población en general y en las mujeres que existió un antecedente patológico como diabetes, hipertensión, incremento el riesgo de morbilidad 6 veces mayor. Entre las causa más frecuentes de morbilidad durante los periodos de 1991 a 2001 se encontró el paro cardiaco, anoxia cerebral después de cirugía, hemorragia posparto que requiere transfusión, ruptura uterina, complicaciones de la anestesia, Eclampsia. Las tasas de incidencia de morbilidades como edema pulmonar, infarto del miocardio, hemorragia que requiere histerectomía, y el uso de ventilación asistida, aunque resulta poco representativas, se encontraron en aumento durante el perdió estudiado (37)
En el mundo, Cada minuto, no menos de una mujer muere como consecuencia de complicaciones relacionadas con el embarazo y el parto, es decir, 1450 por día, unas 529 000 mujeres cada año. Por cada mujer que muere al dar a luz, otras 20 sufren lesiones, infecciones o enfermedades con una prevalencia de 10 millones de mujeres cada año. Cinco complicaciones directamente relacionadas son responsables de más del 70% de las muertes maternas: hemorragias (25%), infecciones (15%), abortos peligrosos (13%), eclampsia (hipertensión arterial pronunciada que provoca convulsiones - 12%), y parto distócico (8%). La preeclampsia ocurre para el 3–10% de todas las mujeres en embarazo, incrementa el riesgo de abruptio de placentea, falla renal aguda, complicaciones cerebrovasculares, cardiovasculares y la muerte materna, solo siendo más significativos como causa de mortalidad la hemorragia y el embolismo (39) Por otro lado, a pesar de un notable mejoría del manejo clínico de la preeclampsia, que permite salvar la vida de la madre si se instaura un tratamiento oportuno y adecuado que culmina en un parto pretermino, la sobrevida del feto depende de que tan temprano se presente en el embarazo. Además, el progreso rápido de la preeclampsia pone a la madre y el feto en grave riesgo si no se toman las medidas necesarias, razón por la cual en los países en desarrolla representa una de las principales causas de mortalidad materna, a diferencia de los países desarrollados, considerando que tan difícil es prevenir las muertes ocurridas por causa de las complicaciones relacionadas con la hipertensión inducida con el embarazo, la cual si se diagnostica tempranamente, y se toman los tratamiento apropiados resulta en una reducción significativa de las desenlaces adversos (40).
Aunque la mortalidad materna debido a esta enfermedad continúa siendo más alta en los países del tercer mundo a diferencia de los desarrollados, no se escatiman esfuerzos en la búsqueda de tratamientos oportunos y adecuados para disminuir estas tasas. Un claro ejemplo de esto, es el protocolo Toluca implementado en el Instituto Materno-Infantil del Estado de México. Se analizó la mortalidad durante doce años de la Unidad de Cuidados Intensivos del Hospital de Ginecología y Obstetricia del Instituto, comparando los resultados obtenidos antes y después de implementar el protocolo TOLUCA, el impacto en la formación de recursos humanos en salud a través del programa educativo de postgrado sobre Medicina Crítica en Obstetricia, así como en trabajos de investigación y la integración de la unidad de investigación. En doce años se atendieron 1723 pacientes, con 102 (5.9%) fallecimientos: por preeclampsia-eclampsia 49 (48%). Se dividen estos años en dos periodos: de 1992 a 1996 y de 1997 a 2003 (antes y después de implementar el protocolo TOLUCA). Se tuvo, en el primer periodo, 289 ingresos con 39 defunciones, con mortalidad relativa de 13.4% (una defunción por 7 ingresos); en el segundo, 1434 ingresos con 63 fallecimientos, es decir, una mortalidad relativa de 4.3% (una defunción por 23 ingresos) (41)
En Colombia, la Preeclampsia se constituye en la principal causa de mortalidad materna con más del 42% de fallecimientos atribuibles a esta causa; además, se asocia con una mortalidad perinatal cinco veces mayor (42). Por lo tanto, el impacto económico y social en los países en vía de desarrollo es de gran importancia, aún más si consideramos que en Colombia la mortalidad materna es 10 veces mayor a la observada en Estados Unidos, alcanzando una tasa de 185 muertes maternas x 100.000 recién nacidos vivos. En el departamento del Huila, durante el periodo de enero a septiembre de 2006 se presentaron 10 muertes maternas de las cuales 8 eran evitables, las causas de las muertes fue la preeclampsia-eclampsia, y de acuerdo a las estadísticas del Sivigila en la en el departamento del Huila las principales causas de muerte son la hemorragia y la preeclampsia, situación totalmente distinta a las ocurrida en los países desarrollados (43)(44)(45)
A pesar de la importancia de la PE en términos de salud publica, los mecanismos que la desencadenan no están totalmente determinados. Se propone que la PE es una enfermedad compleja, donde la susceptibilidad genética asociada a una diversa contribución de factores medio ambientales, determina la generación de una respuesta que conduce a la aparición de hipertensión, proteinuria y edemas, signos del desarrollo de la PE (46). Es importante que el gobierno nacional tome medidas cuanto antes, ya que en nuestro país, según una investigación realizada por el diario "EL PULSO" uno de los principales del sector salud, para enero del 2006 , la mortalidad por este padecimiento era considerablemente alta, encontrando que las 3 principales causas de mortalidad materna son preeclampsia (28 a 35%), hemorragias (13 a 28%) y aborto (13%), todas ellas tratables, y como se ha mostrado en distintos estudios, los índices actuales de 104,9 por cien mil nacidos vivos son superiores a los registrados antes de la Ley 100.
Un estudio reciente fue realizado en Cuba, cuyo objetivo fue caracterizar a las pacientes con preeclampsia que ingresaban en el hospital ginecoobstétrico "Justo Legón Padilla". Se realizó una investigación retrospectiva, longitudinal y analítica en 118 gestantes que ingresaron por esta enfermedad. Se utilizó un grupo control formado por 192 gestantes que no tenían la enfermedad. Se evaluaron diferentes variables: edad materna, paridad, edad gestacional al nacimiento, peso del recién nacido, Apgar y mortalidad perinatal. Sus resultados fueron interesantes y confirmaron las características que en términos generales hacen parte de las mujeres susceptibles a padecer esta patología: La mayor incidencia de la preeclampsia grave apareció en el grupo de 30 a 34 años y en el de 20 a 24 años, con 28 y 27% respectivamente. La paridad fue otra variable analizada donde predominó la nuliparidad (52,54 %), resultado este altamente significativo. El 77,96 % de las gestantes con preeclampsia grave tuvieron su parto antes de las 37 semanas de embarazo. El 77,59 % de las pacientes del grupo estudio tuvieron recién nacidos con peso inferior a los 2 500 g. En relación con la vía del nacimiento, la cesárea constituyó en el grupo estudio la principal vía con el 67,24 %. Además la mortalidad fetal fue del 16,95%, altamente significativo al compararlo con la mortalidad fetal de las pacientes del grupo control, donde llego solo al 1,53%.
Las situaciones que influyen en el cuidado materno y fetal, son muchas. Como hemos visto no vasta con ser un país desarrollado pues aun resulta difícil descender los índices de morbilidad y mortalidad materna y perinatal. Es claro notar, que las notables diferencias las anteriores tasas, están sujetas a enormes brechas de inequidad en cuanto a raza, nivel de escolaridad, estrato socioeconómico, localización geográfica, acceso a los servicios de salud entre otros, que nos muestran una distribución que el trabajo en este sentido ha sido inadecuado e ineficiente, desde el ámbito internacional con la colaboración de los países desarrollados como local en la prestación de los servicios de salud.
PREDICCIÓN DE PREECLAMPSIA
Como se ha observado en este trabajo, la preeclampsia es la principal causa de parto prematuro a nivel mundial y esto a su vez aumenta la probabilidad de ocurrencia de problemas cardiovasculares y metabólicos (21).
Existen múltiples investigaciones relacionadas con este síndrome, que tratan de encontrar los predictores de preeclampsia ideales, sin embargo, estos esfuerzos aún no han sido recompensados, debido al desconocimiento en parte de la fisiopatología de esta enfermedad, por lo que se ha preferido, tener en cuenta todos los métodos de screening como diagnóstico temprano para lograr contrarrestar todas las consecuencias que este complejo síndrome acarrea.
Lo que se busca con el screening temprano es tratar de identificar los embarazos de alto riesgo, con el fin de implementar medidas de cuidado prenatal y disminuir la morbimortalidad de esta entidad.
Lo primero que se hace en una paciente embarazada es determinar el riesgo, y el elemento a nuestro alcance es la historia clínica, en donde se evalúan los factores que pueden predisponer a preeclampsia. Luego de esto, se procede a la toma de la presión arterial. No obstante, se ha demostrado que la toma de la presión arterial entre la semana 18 y 24 no es un predictor clínico adecuado debido a su pobre valor predictivo positivo (22).
Por otro lado, se han implementado múltiples métodos de screening para preeclampsia. Uno de ellos, es el Test de sensibilidad a la angiotensina II y el Rollover Test. Se sabe que las mujeres destinadas a desarrollar preeclampsia han demostrado un aumento en la sensibilidad a las sustancias vasoactivas como la angiotensina II, sin embargo, este test ha quedado relegado puesto que su utilidad es después de la semana 28, cuando ya quizá es muy tarde para emplear alguna terapia profiláctica efectiva (22).
Otros métodos de screening son los test urinarios (fragmento core de la subunidad B de la hCG, hipolcalciuria, creatinina – kalicreína, microalbuminuria), marcadores séricos maternos (inhibina, alfafetoproteína serica, hCG, factor de crecimiento plaquetario, fibronectina, homocisteína, entre otros), estudios genómicos en la paciente con riesgo preeclámptico, o hasta el mismo screening biofísico se han analizado como posibles herramientas útiles para tratar de minimizar la prevalencia de la preeclampsia, sin obtenerse resultados alentadores, bien sea por su pobre valor predictivo positivo o por sus altos costos y baja especificad. Otros además, porque no van a modificar el curso de la patología (22)
Revisemos algunos de ellos:
Métodos clínicos y de laboratorios en la predicción de preeclampsia.
Muchos métodos han sido propuestos como predictores de preeclampsia, siendo utilizados con este propósito algunos de los que se nombran a continuación.
à Factores de riesgo en la Historia Clínica y embarazo actual.
Dentro de los factores preconcepcionales y/o patologías crónicas, cabe mencionar la primipaternidad, exposición espermática limitada, padres con antecedentes de preeclampsia con otras parejas. Entre los factores de la madre se destacan, la historia previa de preeclampsia, edad materna, intervalo gestacional e historia familiar. Entre las patologías asociadas a preeclampsia esta la hipertensión esencial, obesidad, diabetes gestacional y mellitus tipo I, déficit de la proteína S, y resistencia proteína C, anticuerpos antifosfolípidos e hiperhomocisteinemia. Por ultimo existen factores durante la gestación, que se asocian mayormente con preeclampsia, como son el embarazo múltiple, las malformaciones congénitas, hidrops fetal, cromosomopatías y mola hidatidiforme. La detección clínica de estos factores de riesgo pre-gestacionales y asociados al embarazo podrían eventualmente ayudar a realizar una prevención primaria de esta patología.(1)
à Presión arterial.
Su medición ha demostrado escasa utilidad en la predicción de esta condición. Aunque una elevación de la presión arterial diastólica o presión arterial media en el segundo trimestre, puede predecir adecuadamente la aparición del síndrome hipertensivo en el embarazo, este cambio no esta asociado a una mayor morbi-mortalidad perinatal.(2)
à Ácido Úrico.
La uricemia se ha empleado como un indicador de la severidad de la preeclampsia, pero la baja sensibilidad de este test, encontrada en muchos estudios, ha hecho que su uso no se haya masificado mayormente.(3)
à Marcadores Bioquímicos.
La determinación de marcadores bioquímicos de utilidad en el tamizaje de preeclampsia se basa en los elementos etiopatogénicos, anteriormente discutidos, la reducción del flujo útero-placentario, no es capaz de explicar por si sola la etiopatogenia, de la preeclampsia. Es posible diferenciar marcadores séricos o plasmáticos en tres distintas fases: precoces, intermedios y tardíos (4).
Factores Precoces: Responsable de una migración/invasión trofoblástica inadecuada. Los niveles de estos factores en la circulación materna, pueden o no reflejar sus niveles in situ. Los marcadores bioquímicos que se han estudiado en el segundo trimestre del embarazo con base a estudios longitudinales prospectivo, retrospectivo y caso-control son (5):
Ø Hipoxia placentaria y estrés oxidativo: aumento de la Leptina, aumento del Acido Úrico, disminución del Ac Ascórbico, disminución del PIGF.
Ø Alteración Placentación: disminuyen los Ag PAI-2, aumento del PAI-1/PAI-2, disminución del VCAM, aumento del ICAM e INHIBINA.
Factores Intermedios: Estos factores aparecen en la circulación materna como resultado de la disminución de la perfusión placentaria y activación endotelial. Estos factores están presentes en el plasma o suero materno antes de la aparición de los signos clínicos de la enfermedad. Estos marcadores Bioquímicos son (6):
Ø Déficit de Placentación: aumento del TGF-B1 y B3, aumento del PAI-1, disminución del PAI-2.
Factores Tardíos: Su aparición es más bien considerada una consecuencia de la activación y/o disfunción endotelial.
Ø Vasoconstricción: aumento de neurokinina-B, aumento del neuropéptido Y, aumento de ET-1, aumento de ADMA.
Ø Compensación por vasoconstricción: aumento del NO
Ø Alteración funcional endotelial: aumento de la IL 12, FNT a, IL 6, VCAM 1.
Ø Alteración de la Función renal: aumento del Acido úrico.
Doppler de las arterias uterinas como predictor de preeclampsia.
La invasión trofoblástica de las arterias espirales maternas, es la base anatomopatológica clave de la preeclampsia. La flujometría doppler es una técnica no invasiva, que mide la velocidad de los flujos sanguíneos e indirectamente su resistencia. El tamizaje de la preeclampsia por medio de flujometría doppler de las arterias uterinas en población no seleccionados ha mostrado resultados variables, debido esencialmente a las diferentes edades gestacionales al momento del examen, la metodología empleada, y las definiciones del mal resultado perinatal (7).
Se ha descrito su uso en dos etapas, 20 y 24 semanas de gestación, con el objetivo de seleccionar a un grupo de alto riesgo de desarrollar preeclampsia. Harrington y col.(8), empleando el mismo método, encontraron que el 4% de la población de mujeres embarazadas presentaban aumento de la resistencia de las arterias uterinas a las 24 semanas de gestación, el cual contenía al 55% de las embarazadas que desarrollarían preeclampsia.
En dos trabajos recientes, donde realizaron solamente flujometría doppler color a las 23 semanas de gestación, en mujeres las cuales asistían a control prenatal rutinario al hospital universitario del Rey en Londres, clasificaron como población de alto riesgo de preeclampsia al 5% de las mujeres embarazadas (9) aproximadamente el 90% de estas desarrolló preeclampsia antes de las 34 semanas de gestación.
En la unidad de medicina fetal del hospital clínico de la universidad de chile, se realizo un estudio prospectivo de la utilidad del doppler de arterias uterinas en la predicción de preeclampsia, el cual encontró resultados similares a los descritos por la literatura internacional, tanto a las 12 como a las 23 semanas de gestación (10).
Otro estudio realizado en el servicio de prenatal, maternidad "Concepción Palacios", caracas, tenia como objetivo determinar la utilidad del doppler en la arteria uterina para la predicción de preeclampsia, en la población de bajo riesgo. Se realizo doppler en las arterias uterinas de 100 embarazadas con edad gestacional de 26 semanas, tomando como anormal un índice sístole/diástole > 2.7 o la incisura diastólica, como resultados se obtuvieron un 8% de mujeres que desarrollaron preeclampsia, encontrando una sensibilidad y especificidad de la incisura bilateral para predecir preeclampsia del 62,5% y 92,2% respectivamente.
La sensibilidad y especificidad del índice sístole/diástole anormal en la predicción de preeclampsia fue de 37,5% y 94,5% respectivamente, llegando a la conclusión de que el doppler de la arteria uterina si es útil en la predicción de preeclampsia (11).
Factores angiogénicos circulantes
Conseguir una prueba de tamizaje confiable y costo-efectiva para la predicción de la Preeclampsia ha sido el objetivo de muchos investigadores durante varias décadas, en miras de mejorar la vigilancia maternal y fetal. Hasta la fecha, sin embargo, ninguna prueba específica ha demostrado ser eficaz y apropiada para la detección precoz preeclampsia. Esto es en parte atribuible a la amplia gama de terminología usada para los trastornos hipertensivos en el embarazo, a los diferentes criterios para el diagnostico de estos trastornos complicados, y a las diferencias en la medición de resultado. Muchos candidatos han sido revisados, incluyendo: B-Gonadotropina Coriónica Humana sérica, Fibronectina, ácido úrico, Calicreína urinaria, y el Calcio urinario, entre otros, pero ninguno ha probado ser lo suficientemente sensible y específico para tener un valor clínico. Sin embargo, más recientemente, un número de estudios se han concentrado en examinar la utilidad potencial de la Tirosin Kinasa-1 fms-like soluble (sFlt-1) y el Factor de Crecimiento Placentario (P1GF) como biomarcadores en el diagnostico y la predicción de la preeclampsia (12).
sFlt 1
Investigaciones recientes han respaldado la conclusión de que la expresión en placenta, y los niveles en suero del sFlt - 1 se incrementan durante la enfermedad activa en comparación con los embarazos normales. En 1 estudio, el promedio de niveles de sFlt1 en suero durante la enfermedad clínica por subgrupos de pacientes fue: en embarazo normal, 1.50-0.22 ng/ml; Preeclampsia moderada, 3.28-0.83 ng/ml; y Preeclampsia Severa, 7.64-1.5 ng/ml. En el postparto los niveles de sFlt-1 decrecen dramáticamente tanto en mujeres normales como en preeclámpticas (13).
Otros artículos confirman, que la concentración de sFlt-1 está posiblemente correlacionada con la edad gestacional y que después de la semana 35, ocurre un aumento dramático; Clínicamente, se ha observado que los niveles sFlt-1 son directamente proporcionales a la severidad de la proteinuria e inversamente proporcionales con el conteo de plaquetas, la edad gestacional, y el peso al nacer ajustado a la edad gestacional. En mujeres con preeclampsia las concentraciones de sFlt-1 son más altas y de inicio más temprano (antes de la semana 35), y dichos niveles se asocian con enfermedad más severa. Además 5 días antes de iniciado el cuadro hipertensivo con proteinuria ya se encuentran niveles de sFlt-1 significativamente elevado.
Muchos estudios mencionan haber observado estadísticamente al sFlt-1 como un potencial predictor de preeclampsia. Examinando Odds ratios, sensibilidad y especificidad de estudios realizados con muestras tomadas en diferentes trimestres, indican una fuerte relación entre los niveles de sFlt-1 y el riesgo de presentar preeclampsia, sin embargo algunas mujeres preeclámpticas tienen niveles de sFlt-1 dentro de rangos normales, y viceversa. Por tanto la utilidad de las concentraciones séricas de sFlt-1 como prueba de tamizaje está actualmente aun en investigación (14).
P1GF
En múltiples estudios, se ha demostrado que el Factor de Crecimiento Placentario (P1GF) sérico disminuye en la preeclampsia. Esto probablemente asociado con los elevados niveles circulantes de sFlt-1, quien disminuye la producción de P1GF por la placenta preeclámptica.
La tendencia esperada de las concentraciones de PlGF en el embarazo normal es un aumento firme durante los primeros 2 trimestres, un máximo apogeo entre las 29 a 32 semanas, y una posterior disminución consecuente. Este descenso se da como resultado del incremento en la concentración de sFlt-1 en las 33 a 36 semanas de gestación y hasta el final del embarazo. Se ha documentado en muchos estudios, un comienzo en el descenso temprano en el segundo trimestre, tan temprano como la semana 10 a 11; Las concentraciones de P1GF en mujeres que desarrollaron preeclampsia fueron más bajos que en las pacientes controles normotensas (15).
Otros estudios, sin embargo, no confirman la reducción en las concentraciones séricas de PlGF presente en preeclámpticas (16). Ésta discrepancia podría haber surgido de las características de población diferentes, diferencias en la gravedad de la Preeclampsia, o el fracaso de hacer ajustes de acuerdo a la edad gestacional en el tiempo de la colección de sangre, entre otras.
En preeclampsia, las concentraciones de PlGF empiezan su reducción 9 a 11 semanas antes de la aparición de la hipertensión y proteinuria, con una disminución considerable durante las 5 semanas anteriores al inicio de la enfermedad. Más allá de las 5 semanas previas a la aparición del síndrome materno, la diferencia en niveles de P1GF entre las pacientes controles normotensas y las que desarrollaran preeclampsia es marcada (17).
Estudios han explorado seriamente el P1GF urinario como otro posible test de tamizaje para el diagnóstico de preeclampsia. El sFlt-1 es una molécula demasiado grande para ser filtrada a la orina por un riñón saludable, en cambio el P1Gf es una proteína considerablemente más pequeña siendo posible hallar su descenso en orina de mujeres preeclámpticas en comparación con las normales.
En un análisis Cross-sectional se examinaron muestras de orina con un intervalo de 4 -5 semanas, las concentraciones urinarias del P1GF fueron tomadas en paralelo con las séricas, encontrando un aumento en los 2 primeros trimestres con un dramático ascenso luego de 21 a 24 semanas de gestación, un pico de las 29 a 32 semanas, y una disminución firme de allí en adelante. En Preeclámpticas el modelo fue similar pero con niveles considerablemente más bajos en los tres puntos mencionados. Estas diferencias eran más pronunciadas dentro de las 5 semanas del inicio de hipertensión y proteinuria, evidenciadas también en el suero (18).
VEGF
El Factor endotelial de crecimiento vascular (VEGF) es un potente factor mitogénico y angiogénico para las células endoteliales; Ejerce sus efectos principalmente por vía de 2 receptores, VEGFR - 1 y VEGFR – 2, jugando un papel muy importante en la patogénesis de la preeclampsia. El VEGF total muestra una modesta elevación en preeclampsia, relacionado con sFlt-1. Las concentraciones típicas circulantes son <30 pg/ml, muy por debajo del limite de detección de los Kits de ELISA disponibles. Aunque estudios reportan al VEGF sérico como un prometedor marcador para la predicción de inicio temprano para preeclampsia, muchos otros reportan niveles indetectables. Por lo tanto, es improbable que el VEGF sérico se llegue a desempeñar como un marcador útil, por lo menos hasta que los equipos de ELISA sean lo suficientemente sensibles a concentraciones bajas (19)(20).
Desde hace aproximadamente unos tres años, la teoría de daño endotelial como mecanismo fisiopatológico que explique en parte la génesis de la preeclampsia, ha venido adquiriendo un mayor valor. Una de las proteínas estudiadas es el receptor 1 del factor soluble de crecimiento endotelial vascular (sVEGFR-1) (24) o como se conoce hoy en día, soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1). Esta proteína normalmente actúa adhiriéndose al dominio del receptor del factor de crecimiento plaquetario (PIGF) y factor de crecimiento vascular endotelial (VEGF), previniendo su interacción con los receptores endoteliales sobre la superficie celular y de ésta manera induciendo disfunción endotelial. Por eso, es que en las mujeres que desarrollan preeclampsia, las concentraciones de PIGF y VEGF circulante se encuentran disminuidas.
Se ha demostrado en un estudio (25) que las concentraciones de sFlt-1 en mujeres que posteriormente desarrollaron preeclampsia, aumentan a las 21 – 24 semanas de gestación, con un pico a las 29-32 semanas, a diferencia de pacientes control, en quienes las concentraciones séricas de ésta proteína permanecen constante hasta la semana 33-36 de gestación, en donde empiezan a aumentar gradualmente hasta el momento del parto. Igualmente, la elevación de SALT-1 se correlacionó con la disminución de PIGF. Otra conclusión a la que se llegó en este artículo fue que las alteraciones eran más pronunciadas en mujeres quienes desarrollaron preeclampsia pretérmino comparadas con las que padecieron preeclampsia a término (25).
ENDOGLINA
Un estudio reciente (24) demostró que la endoglina (gicoproteína antiangiogénica, es decir, reduce los factores de crecimiento vascular, que se expresa en las membranas celulares del endotelio vascular y sincitotrofoblasto y es correceptor de la transformación del TGFB1 y TGFB3) actúa como marcador para la preeclampsia. Se conoce que la endoglina soluble puede dañar la unión de TGF-B1 a los receptores endoteliales, disminuyendo la vasodilatación endotelial activada por la oxido.nítrico sintasa.
El artículo que mostró la implicación de la endoglina en la preeclampsia es un estudio de casos y controles doble ciego, publicado en el 2006 en el New England Journal of Medicine, que demostró que los niveles séricos de endoglina se elevaban normalmente en una mujer en embarazo los últimos dos meses de gestación, en cambio, en las mujeres que desarrollaban preeclampsia, se elevaban más tempranamente y su pico coincidía con el inicio de la enfermedad clínica y era aún mayor el aumento en aquellas que desarrollaban preeclampsia tempranamente y aquellas con partos pretérminos y con bajo peso al nacer. No obstante, concluyeron que como marcador aislado no era muy útil y lo ideal era combinarlo con soluble fms-like tyrosine kinase 1 (sFlt-1), otra proteína antiangiogénica que se aumenta en la placenta y en el suero de las mujeres con preeclampsia. Igualmente, estudiaron el hecho de que el cigarrillo disminuía el riesgo de preeclampsia, y se dieron cuenta que en las mujeres que tenían historia de fumadoras, los niveles de sFlt-1 eran menores que en aquellas que no fumaban. Éste hecho ayuda a soportar el hecho que esta proteína tiene un rol en la génesis de la preeclampsia (25)..
Lo nuevo
No obstante, los esfuerzos por esclarecer los mecanismos fisiopatológicos relacionados con la preeclampsia y buscar un predictor adecuado, no han quedado atrás. Recientemente (febrero de 2007), se publicó un nuevo estudio que planteaba la hipótesis de que la excreción urinaria de podocitos podía funcionar como marcador de preeclampsia (26).
Se tiene conocimiento del papel fundamental de los podocitos (células epiteliales glomerulares) en el mantenimiento de la estructura de la membrana basal glomerular. Éstas células son muy diferenciadas y no se dividen, por eso son marcadores claros de lesiones glomerulares.
La proteinuria en preeclampsia se ha relacionado con características de cambios renales patológicos de endoteliosis glomerular, el cual se ha considerado como sello de la preeclampsia en los humanos, aunque sus mecanismos de bases son pobremente entendidos. El rol del daño de podocitos y pérdida final en el desarrollo de proteinuria ha sido soportado por estudios clínicos y experimentales de pacientes con enfermedades glomerulares. La pérdida de podocitos puede suceder como resultado de apoptosis o excreción urinaria que es subsecuente a la separación podocitaria de la membrana basal glomerular.
Por lo anterior, se puede explicar que la pérdida urinaria de podocitos puede contribuir a la proteinuria en la preeclampsia, porque estas células tienen muy poca capacidad de regeneración. Por consiguiente, la podocituria puede indicar la pérdida del podocito del glomérulo, que puede llevar a una ruptura de la barrera de filtración de glomerular y proteinuria consecuente (27).
Finalmente y debido a todos los adelantos logrados a través de todos estos estudios, y con el objetivo de disminuir la morbimortalidad que este síndrome conlleva, la Organización Mundial de la Salud inició a finales del 2006 un largo estudio prospectivo, observacional con el fin de evaluar la verdadera utilidad de sFlt-1, endoglina soluble y PIGF en la predicción de preeclampsia. Dicho estudio tendrá lugar en países en vía de desarrollo, en donde las muertes maternas y fetales debidas a la preeclampsia son mayores. Se está en espera entonces, de los resultados de dicho estudio, que de comprobarse, partiría la historia de la preeclampsia en dos.
